منابع و ماخذ تحقیق b (3778)

2-2-6 سنتز مشتقات پیریمیدینی با کاتالیزور پالادیم…………………………………………………………………22
2-2-7 سنتز پیریمیدینها از طریق واکنش بسته شدن حلقه/ آزا-ویتینگ……………………………………………..22
2-2-8 سنتز پیریمیدین N-اکسیدها از طریق واکنش افزایش هسته دوستی………………………………………….23
2-2-9 سنتز مشتقات پیریمیدینی پر استخلاف، با شروع از دی اتیل مالونات………………………………………..23
2-2-10 سنتز پیریمیدینهای حاوی گروههای عاملی زیاد از طریق واکنشهای سه جزئی…………………………………24
2-2-11 سنتز فضاگزین مشتقات پیریمیدین………………………………………………………………………………… 25
2-2-12 سنتز پیریمیدین با استفاده از نانو کاتالیزور……………………………………………………………………….. 26
2-3 واکنشهای پیریمیدین26
2-3-1 واکنش جانشینی الکترون دوستی……………………………………………………………………………………..27
2-3-2 واکنش‌های جانشینی هسته دوستی…………………………………………………………………………………..28
2-3-3 واکنش هسته دوستی در موقعیت 2 پیریمیدینها……………………………………………………………………31
2-3-4 چند روش سنتز پیریدینو]3،2- [dپیریمیدینها……………………………………………………………………….32
2-3-5 سنتز 1H-کرمنو]3،2- [dپیریمیدین-5-کربوکسامید………………………………………………………………..33
2-3-6واکنش بین پیریمیدینها و تیوفنها……………………………………………………………………………………….34
2-3-7 چند واکنش پیرازولو]4،3- [dپیریمیدینها…………………………………………………………………………….35
2-3-8 سنتز 4،2-بیس(فنوکسی)-6-(فنیل تیو)پیریمیدین ها از باربیتوریک اسید……………………………………….36
2-3-9 واکنش 6،4-دی کلرو-5-آمینوپیریمیدینها با ایزو تیوسیاناتها………………………………………………………37
مواد و روش‌ها
3-1 دستگاه ها و مواد شیمیایی مورد استفاده در تولید محصولات40
3-1-1 سنتز مشتقات پیریمیدین در این پروژه……………………………………………………………………………….40
3-2 سنتز MCM-4140
3-3 سنتز MCM-41 پیپرازین41
3-4 سنتز نانو ذرات Fe3O441
3-5 تهیه Fe2O3-MCM-41-?42
3-6 تهیه Fe2O3-MCM-41-?-پی پیرازین42
نتایج وبحث
4-1شناسایی نانوکاتالیزور مغناطیسی عامل دارشده توسط پی پیرازین48
4-1-1روش های بررسی خواص فیزیکی و شیمیایی نانوکاتالیزورهای مغناطیسی عامل دار شده توسط پی پیرازین….. 48
4-1-2شناسایی کاتالیزور -MCM-41 – ?-Fe2O3پی پیرازین………………………………………………………………….49
4-2سنتز پیریمیدین ها55
4-2-1 نتایج واکنش در حضور کاتالیزورنانو مغناطیسی MCM-41-پی پیرازین…………………………………………..56
4-2-2 بررسی واکنش در حضور کاتالیزورنانو MCM-41-پی پیرازین……………………………………………………..59
4-2-3 شرایط بهینه واکنش……………………………………………………………………………………………………64
4-2-4 مزایای روش ارائه شده…………………………………………………………………………………………………..64
4-2-5 بخش طیف‌ها……………………………………………………………………………………………………….64

شکل ‏1-1: ساختار پیریمیدین1
شکل ‏1-2: ساختار سه باز آلی سیتوزین، تیمین و اوراسیل2
شکل ‏1-3: ساختار فولیک اسید6
شکل ‏1-4: ساختار پرازوسین6
شکل ‏1-5: ساختمان شیمیایی ویتامین B1 7
شکل ‏1-6: ساختار پیریمیدین با فعالیت ضد انگل8
شکل ‏1-7: مشتق پیریمیدین با خصلت ضد افسردگی8
شکل ‏1-8: ساختار تری متوپریم9
شکل ‏1-9: پیریمیدینهای سه حلقه ای10
شکل ‏1-10: مشتق پیریمیدین با خصلت ضد سرطان11
شکل ‏1-11: مشتقاتی از پیریمیدین با خصلت ضد باکتری11
شکل ‏1-12: ساختار پیریمیدین با فعالیت ضد سرطانی12
شکل1-2: سنتز پیریمیدینها با استفاده ازمشتقی از 3،1-دی فنیل-2-پروپنون 18
شکل ‏2-2: مشتقات 2-آمینو پیریمیدین19
شکل ‏2-3: سنتز پیریمیدینها با استفاده از 2-دی متیل آمینو 3-اکسو بوتانوات19
شکل ‏2-4: سنتز مشتقات 4-کلروپیریمیدین20
شکل ‏2-5: سنتز مشتقات 5 -آلکیل پیریمیدین21
شکل ‏2-6: سنتز پیرول]2،1-[cپیریمیدین ها21
شکل 2 -7: سنتز مشتقات پیریمیدینی با کاتالیزور پالادیم22
شکل ‏2-8: سنتز پیریمیدینهااز طریق واکنش بسته شدن حلقه/ آزا-ویتیگ22
شکل ‏2-9: سنتز پیریمیدین N-اکسیدها از مسیر افزایش هسته دوستی و واکنش آب زدایی23
شکل ‏2-10: سنتز مشتقات پیریمیدینی با شروع از دی اتیل مالونات24
شکل ‏2-11: سنتز پیریمیدینهای حاوی گروههای عاملی زیاد از طریق واکنش های سه جزئی24
شکل ‏2-12: مشتق دوحلقه ای پیریمیدین25
شکل ‏2-13: نمای کلی سنتز مشتقات پیریمیدین و ایمیدازول توسط بیضائی و همکاران25
شکل ‏2-14: سنتز پیریمیدین با استفاده از کاتالیزور نانو26
شکل ‏2-15: سنتز مشتقات 1-استیل با استفاده از استیک انیدرید27
شکل16 ‏-2: واکنش نیترو دارشدن مشتقات پیریمیدین27
شکل ‏2-17: واکنش برم دارشدن اوراسیل در محیط آبی28
شکل ‏2-18: واکنش جانشینی آلکوکسید28
شکل ‏2-19: جانشینی گروه آلکوکسی به جای متیل سولفونیل29
شکل ‏2-20: سنتز سیتوزین29
شکل ‏2-21: سنتز 2-آلکیل آمینو پیریمیدین30
شکل ‏2-22: واکنش فرمیل دار شدن30
شکل2-23: حمله هسته دوستی به کربن موقعیت 2 پیریمیدینها 31
شکل ‏2-24: سنتز پیریدینو]2،3-d [پیریمیدین ها32
شکل ‏2-25: سنتز پیریدینو]2،3-d [پیریمیدینها33
شکل ‏2-26: سنتز 1H-کرمنو]2،3-d [ پیریمیدین-5-کربوکسامید33
شکل ‏2-27: واکنش بین پیریمیدینها و تیوفنها34
شکل ‏2-28: واکنشهای پیرازولو] 3،4- [dپیریمیدینها35
شکل ‏2-29: سنتز 4،2-بیس(فنوکسی)-6-(فنیل تیو)پیریمیدین ها از باربیتوریک اسید36
شکل ‏2-30: واکنش 6،4-دی کلرو-5-آمینوپیریمیدینها با ایزو تیوسیاناتها37
شکل ‏3-1: سنتز مشتقات 3،1–دی فنیل -2-پروپنون43
شکل ‏3-2: سنتز6،4،2-تری فنیل پیریمیدین45
شکل ‏3-3: سنتز 2-آمینو-6،4-دی فنیل پیریمیدین45
شکل ‏4-1: طیف سنجی مادون قرمز روی کاتالیزور -MCM-41 – ?-Fe2O3پی پیرازین50
شکل ‏4-2 : تصویر میکروسکوپ روبشی الکترونی کاتالیزور -MCM-41 – ?-Fe2O3پی پیرازین51
شکل ‏4-3ساختار هگزاگونالی ?-Fe2O3-MCM-41 در تصویر TEM52
شکل ‏4-4: نمودار (a) آنالیزتخلخل سنجی و (b) ?-Fe2O3-MCM-41 BJH53
شکل ‏4-5: نمودار (a) آنالیزتخلخل سنجی و (b) MCM-41 – ?-Fe2O3 پی پیرازین54
شکل ‏4-6: نمودار پراش پرتو ایکس کاتالیزور – MCM-41 – ?-Fe2O3پی پیرازین55
شکل ‏4-7: واکنش الگو56
شکل ‏4-8: بازیافت کاتالیزور مغناطیسی MCM-41 پی پیرازین63

جدول 4-1: داده های حاصل از تجزیه و تحلیل تخلخل سنجی54
جدول 4-2: بررسی اثر دما روی سنتز مشتق 2-آمینو-4-(4-کلروفنیل)-6-فنیل پیریمیدین با استفاده از نانوکاتالیزور MCM-41-پی پیرازین57
جدول ‏4-3: بررسی اثر مقدار نانو کاتالیزور مغناطیسی MCM-41پی پیرازین در سنتز مشتق 2-آمینو-4-(4-کلروفنیل)-6-فنیل پیریمیدین58
جدول ‏4-4: بررسی اثر میزان گوانیدینیوم کربنات در سنتز مشتق 2-آمینو-4-(4-کلروفنیل)-6-فنیل پیریمیدین با استفاده از نانوکاتالیزور مغناطیسی MCM-41پی پیرازین59
جدول ‏4-5: بررسی واکنش در حضور کاتالیزورنانو MCM-41-پی پیرازین درسنتز مشتق 2-آمینو-4-(4-کلروفنیل)-6-فنیل پیریمیدین60
جدول ‏4-6: مشتقات 2-آمینو-6،4-دی آریل پیریمیدین بدست آمده تحت شرایط بدون حلال با نانو کاتالیزور مغناطیسی MCM-41 پی پیرازین در دمای 80 درجه سانتیگراد61
جدول ‏4-7: سنتز مشتقات 2-فنیل-6،4-دی آریل پیریمیدین تحت شرایط بدون حلال با نانو کاتالیزور مغناطیسی MCM-41 پی پیرازین در دمای 80 درجه سانتیگراد62

کلیات
1-1 ساختار پیریمیدین
پیریمیدین1 (شکل 1-1) به ترکیب شیمیایی گفته می ‌شود که ساختاری حلقوی شبیه به حلقه بنزن یا پیریدین دارد که متشکل از دو اتم نیتروژن در موقعیت‌های ? و ? حلقه شش ‌ضلعی خود است. پیریمیدین‌ها یکی از سه فرم ایزومری دیازین هستند. نام آیوپاک آن پیریمیدین است و همچنین با نامهای 3،1-دیآزین2 و m-دی آزین نیز شناخته میشود. پیریمیدین دارای فرمول مولکولی 2N4H4C و جرم مولکولی g/mol088/80 و چگالی g/cm3 016/1 میباشد. این ترکیب بصورت جامد سفید رنگ وجود دارد (Katritzky et al., 1984).

پیریمیدین‌ها به همراه پورین‌ها سازندهی بازهای آلی هستند که در ساختار DNA به صورت نوکلئوتید شرکت دارند. سه باز آلی سیتوزین، تیمین و اوراسیل که در ساختار DNA و RNA پیدا می‌شوند، از مشتقات پیریمیدینی هستند. سیتوزین و تیمین در ساختار DNA از طریق پیوندهای هیدروژنی به پورین متناظر خود متصل می‌شوند (Joshi et al., 2012).
آمینو پیریمیدین‌ها با ساختار ایمینو وجود ندارند اما به صورت حلقه‌های آروماتیک پیریمیدین آمین‌ها موجود هستند. بازهای هسته‌ای اوراسیل (H=1R) و تیمین (Me=1R) به صورت توتومر دی‌اکسو موجود هستند و سیتوزین به صورت 4-آمینو پیریمیدین- 2(H1)-اون موجود است.

1-2 نقطه ذوب، جوش و حلالیت پیریمیدین
پیریمیدین یک ترکیب آلی با نقطه ذوب ?C 22-20 و نقطه جوش ?C124-123 میباشد ترکیبی قطبی محسوب میشود و محلول در آب و اتانول است .(Sasaki et al., 1975)
1-3 ویژگی آروماتیکی پیریمیدین
پیریمیدین یک ترکیب مسطح می باشد که از قاعده هوکل3 تبعیت می کند یعنی تعداد الکترون‌های پای آن زوج می باشد و به همین جهت آروماتیک است ((Kubota et al., 2013.
1-4 خواص شیمیایی و آمفوتری4 پیریمیدین
هتروسیکلهای شش عضوی دارای نیتروژن در حلقه، جزء سیستمهای دارای فقر الکترونی ? محسوب میشوند (Albert, 1968). وجود گروههای الکترونگاتیو یا نیتروژن اضافی این کمبود را تشدید میکند. پیریمیدین نسبت به پیریدین دارای چگالی ابر الکترونی کمتری میباشد. بنابراین جایگزینی الکترون دوستی در آن مشکل ولی جایگزینی هسته دوستی به راحتی انجام میشود.
در دسترس بودن جفت الکترون تنها در مقایسه با پیریدین کمتر است. در پیریمیدین نسبت به پیریدین، N-آلکیل دارشدن و N-اکسیدشدن مشکلتر میباشد. مقدار pKa برای پیریمیدین پروتوندار شده 23/1 برابر پیریدین پروتوندار نشده است. موقعیتهای 2،4 و 6 در حلقه پیریمیدین مانند پیریدین و نیترو- و دی نیترو بنزن دچار کمبود الکترون هستند. در کربن شماره 5 مربوط به پیریمیدین چون کمبود الکترون بیشتر میباشد بنابراین جانشینی الکترون دوستی مانند نیترو دارشدن و هالوژندار شدن در این موقعیت نسبتاً آسان است (Taylor et al., 1997).
پیریمیدینها حتی در شهاب سنگها هم یافت میشوند، اما دانشمندان هنوز هم منشاء آن را نمیدانند. پیریمیدین در معرض نور UV به اوراسیل تجزیه شیمیایی میشود (Nuevo et al., 2009). پیریمیدین دارای pKa 10/1 میباشد. همچنین دارای خصلت آمفوتری است یعنی هم به عنوان یک اسید و هم به عنوان یک باز عمل میکند (Valentin et al., 2006 )
1-5 خواص فیزیکی پیریمیدین ها
فقر الکترونی در حلقه پیریمیدین به جهت حضور دو عنصر الکترون کشنده نیتروژن قابل مقایسه با 3،1-دی‌نیترو بنزن است. این نیتروژن‌ها سبب کاهش دانسیته الکترونی بیشتر روی C2 ، C4 و C6 می‌گردند در نتیجه این کربن‌های پیریمیدین می‌توانند تحت حمله هسته دوست قرار گیرند در حالیکه واکنش‌های الکترون دوستی می‌تواند روی C5 یا اتم‌های نیتروژن انجام گیرد. حمله الکترون دوستی روی پیریمیدین می‌تواند تحت شرایط معمول انجام گیرد اگر حداقل یک گروه الکترون‌دهنده روی حلقه پیریمیدین موجود باشد. در این حالت، هالوژن دارشدن، نیترو دارشدن، نیتروز دارشدن، جفت‌شدن دی‌آزو، سولفون دارشدن و فرمیل دار شدن و واکنش‌هایی از این دسته در موقعیت 5 حلقه پیریمیدین انجام‌پذیر است.
از نظر میزان پایداری، پیریمیدین‌ها در مقابل حرارت بسیار پایدارند که مربوط به ساختار آروماتیکی و ساختارهای آمید مانند آنهاست. در مورد خاصیت بازی پیریمیدین می توان گفت، پیریمیدین باز ضعیفی است که گروههای الکترون‌دهنده خاصیت بازی آن را افزایش می‌دهند.
طیف‌های UV پیریمیدین‌ها به ساختار توتومری حلقه و استخلافات روی حلقه بسیار وابسته است، پیریمیدین‌های بدون استخلاف بوسیله دو پیک در 243 و 298 نانومتر که در سیکلوهگزان اندازه‌گیری شده‌اند، شناخته می‌شوند.
مهمترین روش برای تعیین ساختار پیریمیدین‌ها، طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی هسته (NMR) است. در طیف NMR H1 پیریمیدین‌ها جابجائی شیمیائی هیدروژن‌های حلقه در محدوده ناحیه ساختار آروماتیک است و در طیف NMR 13C پیریمیدین هم کربن‌های حلقه پیریمیدین در ناحیه ساختار آروماتیک پدیدار می‌گردند ( Cesar, J. 2005)
1-6 خواص زیستی مشتقات پیریمیدین
مشتقات پیریمیدین دارای گستره وسیعی از کاربردهای داروئی هستند. مشتقات پیریمیدین در ترکیب تعدادی از داروهای مفید وجود دارند .(Patel et al. 2003) گزارشهایی از مشتقات پیریمیدین به عنوان مواد ضد باکتری (Deshmukh et al., 2009) ضددرد، ضدویروس، ضد التهاب (Amr et al., 2007) ضد HIV (Fujiwara et al., 2008)، ضدسل (Ballell et al., 2007)، ضد سرطان (Wagner et al., 2008)، ضد پارکینسون (Azam et al., 2009) و ضد قارچ (Chhabria and Jani, 2009) و همچنین بعنوان داروی خواب آور (Raman et al., 2004) در منابع شیمی ارائه شده است.
فولیک اسید که به نام‌های فولات یا ویتامین B9 نیز خوانده می‌شود برای بسیاری از اعمال بدن از جمله سلامتی سیستم عصبی، خون و یاخته‌ها حیاتی و اساسی است. این ویتامین بدن را در مقابل بیماری‌های قلبی، نقصهای مادرزادی، پوکی استخوان و سرطان‌های مشخصی حفظ می‌کند. در فراورده‌های غذایی (برای مثال جوشیده یا حرارت داده شده) فولیک اسید از بین می‌رود. نگه داشتن غذا در حرارت اتاق به مدت طولانی نیز می‌تواند محتوای فولیک اسید آن را از بین ببرد. کمبود فولیک اسید موجب اختلال رشد، کم‌خونی ماکروسیتیک، اسهال، نوروپاتی محیطی و نقائص لوله عصبی در جنین می شود Blakley, R. L)).

پرازوسین یکی دیگر از مشتقات پیریمیدین می باشد که با بلوک‌کردن گیرنده‌های آلفا آدرنرژیک، عروق خون محیطی را گشاد می‌کند، مقاومت محیطی را پائین آورده و فشارخون را کم می‌نماید و در درمان افزایش فشارخون و هیپروتروفی خوش‌خیم پروستات کاربرد دارد (شکل1-4) (Gogoi et al., 2013).

ویتامین B1 یا تیامین دارای دو حلقه هتروسییکلی می‌باشد که یکی از آنها گوگرددار به نام تیازول و دیگری حلقه دو ازت‌دار پیریمیدین است. حلقه پیریمیدین به صورت 5،2-دی متیل-4- آمینو پیریمیدین و حلقه تیازول به صورت 4 متیل 5 هیدروکسی اتیل تیازول می‌باشد. این دو حلقه توسط ازت حلقه تیازول و متیل کربن شماره 5 پیریمیدین به یکدیگر متصل می‌شوند. ویتامین تیامین یکی از ویتامینهای محلول در آب است.
عملکرد تیامین در اندامها، فعال کردن آنزیمهای لازم برای سوختن قند در بدن است. این ویتامین نقش اساسی در ادامه عملکرد چرخه کربس5 دارد. نقش مهم دیگر آن در اعصاب است. ما برای انجام هر حرکت و یا درک احساس از محیط نیاز داریم پیامهای عصبی از مغز به اعصاب بدن و بالعکس منتقل شوند، ویتامین B1 در انتقال پیامهای عصبی نقش مهمی دارد.
کمبود ویتامین B1 در انسان سبب بروز بیماری بری‌بری می‌گردد که معمولاً با عوارض قلبی- عروقی و عوارض عصبی و خیز همراه است. عوارض قلبی- عروقی شامل تپش قلب، نفس تنگی و هیپرتروفی قلب می‌باشد که تدریجاً منجر به احتقان قلب، کبد، ریه و پیدایش خیز می‌گردد. عوارض عصبی نیز منجر به پلی نوریت اعصاب محیط می‌گردد که ممکن است با یک خونریزی مغزی همراه باشد (Zoltewicz and Uray, 1994).

ساختار زیر مشتقی از پیریمیدین را نشان میدهد که به عنوان ضد انگل کاربرد دارد (Deng et al., 2010)

Weinhardt و همکارانش در سال 1985، موفق به تهیه ی مشتق های دیگری از پیریمیدین گردیدند(شکل 1-7) که بر سیستم اعصاب مرکزی تاثیر گذاشته و خصلت ضد افسردگی از خود نشان می دهند .(Weinhardt et al., 1985)

شکل1-7: مشتق پیریمیدین با خصلت ضد افسردگی

تری متوپریم (شکل1-8) آنتی بیوتیکی است که در درمان عفونتها بخصوص عفونتهای ادراری مصرف دارد. البته اغلب تری متوپریم به همراه سولفامتوکسازول در ترکیب با هم (به نام کوتریموکسازول) بکار میرود. تریمتوپریم با تداخل در عملکرد آنزیم دی هیدروفولات ردوکتاز باکتریها ساخت تترا هیدروفولیک اسید را مهار میکند. تتراهیدروفولیک اسید کوفاکتور ضروری در ساخت تیمیدین و DNA میباشد. باکتریهایی که
فولیک اسید را خودشان تولید میکنند به این دارو حساس هستند لذا این دارو تکثیر آنها را متوقف میکند (Gogoi et al., 2013).

پیریمیدین های سه حلقه ای به عنوان آنزیم بازدارنده DYRK1A/DYRK1B در درمان سندرم داون و یا بیماری آلزایمر کاربرد دارندGerard rosse et al ., 2013) ).

ترکیب جدید دی پپتیدی (شکل 1-10 ) در سال 2007 گزارش شد که دارای خصلت ضد تومور بود (Yuan et al., 2010).
در شکل 1-11 مشتقاتی از پیریمیدین دارای خاصیت ضد باکتری هستند (Cieplik et al., 2011).

شکل1-11: مشتقاتی از پیریمیدین با خصلت ضد باکتری
یکی از عوامل ایجاد سرطان بویژه سرطان های انسانی از بین رفتن تنظیمات مسیرآنزیمی phospoinositide-3-kinases(pi3k) می باشد که با استفاده از 2-مورفولینو 4-استخلاف دارشده 6-(3-هیدروکسی فنیل) پیریمیدین مهار می شود (Burger et a l., 2010).

1-7 شیمی سبز 1:
اصول شیمی سبز طراحی محصولات و فرایندهای شیمیایی است که هدف آن کاهش یا حذف استفاده یا تولید مواد خطرناک میباشد. شیمی سبز در تمام صنایع شیمیایی گسترش یافته است و شامل توسعه استفاده از مواد و فرآیندهای جدید است که در بخش های دیگری مانند کشاورزی، بهداشت، خودرو، هوافضا، انرژی، الکترونیک و مواد پیشرفته تاثیر می گذارد .(John et al .,2006)
چالش بزرگی که پیش روی دولت، صنعت و دانشگاه در رابطه با تکنولوژی های جدید وجود دارد، نحوه استفاده مجدد از مواد و اثرات آن بر محیط زیست است. برای پرداختن به این چالش ها نیاز به همکاری گروههای مختلف بین المللی و سرمایه گذاران می باشد. استفاده از مواد شیمیایی به طور سنتی خطر بالایی دارد بنابراین باید راهکارهایی در نظر گرفته شود که برای سلامتی انسان ها و محیط زیست خطر کمتری داشته باشد (John et al ., 2004).
در سال 1990 قانون پیشگیری از آلودگی های جدید جهت کاهش خطرات مورد تشویق قرار گرفت. شیمیدان ها در حال حاضر روشهای جدیدی که شامل مجموعه ای متنوع از دیدگاهها است برای تولید و استفاده از مواد جدید ارائه می کنند. این روشهای جدید با عنوان شیمی سبز شناخته می شوند که برای از بین بردن خطرهای ذاتی به جای تمرکز بر کاهش خطر یا به حداقل رساندن خطرات یا در معرض قرار گرفتن آن به کار می‌رود(Tucker., 2006). شیمی سبز در تمام چرخه عمر یک محصول شیمیایی از جمله طراحی آن، ساخت، استفاده و دفع نهایی آن نقش دارد. شیمی سبز به عنوان شیمی پایدار نیز شناخته می شود (Anastas et al., 2000).
اصول دوازده گانه شیمی سبز عبارتند از:
( Anastas and Kirchhoff, 2002)
1-جلوگیری از اتلاف انرژی: طراحی روش سنتز شیمیایی برای جلوگیری از اتلاف انرژی
2-به حداکثر رساندن اقتصاد اتم: طراحی روشهای سنتزی به طوریکه محصول نهایی دارای بالاترین راندمان باشد نسبت به مقدار ماده اولیه مصرفی و تولید کمترین محصول جانبی.
3-طراحی روشهای سنتزی با خطر کمتر: طراحی روشهای سنتزی برای استفاده و تولید مواد با سمیت کم یا بدون سمیت برای هر دو گروه محیط زیست و انسان
4-طراحی و سنتز محصولات شیمیایی ایمن تر: سنتز محصولات شیمیایی که کاملاً مفید بوده و در عین حال سمیت نداشته باشند یا میزان سمیت آنها خیلی کم باشد.
5- استفاده از حلال ها و شرایط واکنش کم خطرتر: استفاده از حلال ها، عوامل جداسازی و یا دیگر مواد شیمیایی کمکی، که سمیت کمتر دارند و ایمن تر هستند.
6-افزایش بهره وری انرژی: انجام واکنش های شیمیایی در دمای اتاق و در بهترین فشار و زمان ممکن
7-استفاده از منابع مواد خام تجدید پذیر: استفاده از منابع مواد اولیه تجدید پذیر به جای منابع تجدید ناپذیر (منابع تجدید پذیر مواد اولیه مانند اغلب محصولات کشاورزی یا مواد زائد از فرایندهای دیگر و منابع تجدید ناپذیر مواد اولیه مانند اغلب سوختهای فسیلی نظیر نفت، گاز طبیعی و زغالسنگ یا مواد اولیه حاصل از استخراج معادن)
8-عدم استفاده از مشتقات شیمیایی: عدم استفاده از گروههای محافظت کننده یا هرگونه تغییرات موقت در مسیر واکنش و یا در صورت امکان استفاده از مشتقات جدید که منجر به ایجاد مواد اضافی و تولید زباله نمی شود.
9-استفاده از کاتالیزور به جای استفاده از نسبتهای هم ارزی از معرف ها: استفاده از کاتالیزور منجر به ایجاد حداقل زباله می شود. کاتالیزورها در مقیاس بسیار کم موثر هستند و قادر به انجام چندین واکنش می باشند در صورتی که استفاده از نسبتهای هم ارزی معرف ها به یک مقدار، زیاد می باشد و تنها برای انجام یک واکنش استفاده می شوند.
10-طراحی روشهایی برای از بین بردن مواد و محصولات شیمیایی پس از استفاده: طراحی روشهای تبدیل محصولات شیمیایی به مواد بی ضرری که وجود آن بر محیط تاثیر بدی نداشته باشد.
11-تجزیه و تحلیل زمان واقعی برای جلوگیری از آلودگی: شامل فرایند انجام واکنش و زمان واقعی نظارت و کنترل در طول سنتز می باشد که برای به حداقل رساندن یا حذف تشکیل محصولات جانبی انجام می شود.
12-به حداقل رساندن حوادث احتمالی: طراحی مواد شیمیایی و شکل فیزیکی آنها (جامد، مایع یا گاز) برای به حداقل رساندن حوادث شیمیایی شامل انفجار، آتش سوزی و حوادثی که منجر به انتشار مواد شیمیایی به محیط زیست میشود .(Anastas and Kirchhoff, 2002)
1-8 کاتالیزورهای نانو:
فن آوری نانو می‌تواند‌ با به ارمغان آوردن خصوصیات منحصر به فرد در زمینه سنتز ترکیبات شیمیایی با استفاده از کاتالیزورهای نانو با ویژگی‌هایی نظیر فعالیت، گزینش پذیری و پایداری حرارتی بالا کمک کند تا تبعیت از اصول دوازده‌گانه شیمی سبز به خوبی رعایت گردد. هر چند نانوکاتالیزورها دارای مزایای متفاوتی هستند، ولی جداسازی این کاتالیزورها از مخلوط واکنش چالش برانگیز است. برای نمونه، روش های معمول جداسازی مانند صاف کردن به دلیل سایز کوچک ذرات روش موثری نمیباشد. برای غلبه بر این مشکل استفاده از نانوذرات مغناطیسی هنگام سنتز آنها مورد توجه قرار گرفته است. این نوع از کاتالیزورها علاوه بر اینکه خواص نانویی را دارند، دارای خاصیت مغناطیسی بوده و از محلول واکنش به آسانی توسط یک آهنربای خارجی جداسازی می شوند (Vivek et al., 2011).

2 مروری بر تحقیقات انجام شده
2-1 مقدمه
کاربرد فراوان مشتقات پیریمیدین در زمینه های دارویی و پزشکی، تلاش در زمینه سنتز مشتقات جدید این ترکیبات را الزامی می نماید که در این فصل به بررسی برخی از آنها پرداخته و در ادامه به برخی از واکنشهای پیریمیدین و مشتقات آن اشاره میشود. این ترکیبات سنتز شده، توسط داده های طیفی NMR، IR و تجزیه و تحلیل عنصری مشخص شده اند. مطالعه سیستماتیک پیریمیدینها در سال 1884 آغاز شد (Pinner, 1884) که طی آن مشتقات پیریمیدین از اتیل استواستات غلیظ با آمیدها سنتز گردیدند.. سنتز پیریمیدینها به طور معمول، شامل حلقه زایی ترکیبات بتا- دی کربونیل با ترکیبات دارای اسکلت N-C-N می باشد. در واکنش ترکیبات بتا- دی کربونیل با مشتقات آمیدینی، مشتقات پیریمیدینی دارای استخلاف در موقعیت 2، با اوره، 2-پیریمیدونها و با گوانیدینها، 2-آمینوپیریمیدینها سنتز گردیدند (Brown, 1994).

2-2 بررسی روش های سنتز مشتقات پیریمیدینی
2-2-1 سنتز پیریمیدینها با استفاده از مشتقات 3،1-دی فنیل-2-پروپنون
Kachrooو همکارانش از واکنش مشتقات 3،1-دی فنیل-2-پروپنون (1) با گوانیدین در حضور اسید مشتقات پیریمیدین (2) را سنتز کردند ( شکل2-1) (2014 Kachroo et al.,).

از تراکم مشتقات چالکون (3) و گوانیدین هیدرو کلرید در محیط بازی، مشتقات 2- آمینو پیریمیدین (4) سنتز گردید شکل (2-2) .(Van Veldhove et al ., 2008)
2-2-2 سنتز پیریمیدین‌ها از طریق 2-دی متیل آمینو 3- اکسو بوتانوات
از واکنش مشتقات آمیدینی با 2-دی متیل آمینو 3- اکسو بوتانوات (5) درحلال اتانول، مشتقات پیریمیدین (6) سنتز شد (شکل2-3) (Tomma et al., 2014).

شکل ‏2-3: سنتز پیریمیدینها با استفاده از 2-دی متیل آمینو 3- اکسو بوتانوات
R1=alkyl, ary
R2=Me, Et
R3=NH2, Me, Ph
2-2-3 سنتز مشتقات 4-کلروپیریمیدین
برخی از مشتقات پیریمیدین به عنوان داروی ضد افسردگی کاربرد دارند و نیاز به داروهای ضدافسردگی جدید موجب تلاش برای سنتز این ترکیبات شده است. از واکنش نمک اسیدی ترکیبات آمیدینی با مشتقات کتو استر (7) در حضور سدیم اتوکسید و کلردار کردن توسط POCl3 مشتقات 4-کلروپیریمیدین (8) سنتز میشود (شکل2-4) (Kim et al., 2010).

شکل ‏2-4: سنتز مشتقات 4-کلروپیریمیدین

2-2-4 سنتز مشتقات 5 – آلکیل پیریمیدین
kraljevic و همکارانش با شروع از دی هیدروفوران 2-(3H)- ان (9) ابتدا ترکیب 1-((Z)-(دی هیدرو-2-اکسوفوران-3(2H)-ایلیدین) اوره (10) را سنتز کرده و بعد در حضور اتوکسید، اتانول و تحت رفلاکس حلقهی فوران باز و حلقه پیریمیدین بسته میشود (11). در نهایت در واکنش با POCl3و-N,N دی اتیل آنیلین، حلقه پیریمیدین کلر دار شده و ترکیب 5 -(2- کلرو اتیل )-2،4-دی کلروپیریمیدین (12) به دست میآید (Kraljevi? et al., 2012).

Reagents and conditions: (i) NaOMe, ether, HCOOCH3, rt, 24 h; urea, 3 M HCl, 4 _C, 24 h; (ii) NaOEt, EtOH, reflux, 6 h; (iii) POCl3, N,N-diethylaniline, reflux, 1 h;

شکل ‏2-5: سنتز مشتقات 5 – آلکیل پیریمیدین
2-2-5 سنتز پیرول ] 2،1- [cپیریمیدین ها
Arafa و همکارانش در سال 2013 مشتقات پیرول ] 2،1-c [پیریمیدین ها (14) را به عنوان یک عامل ضد سرطان سنتز کردند. آنها از 2-پیرولیدین-2- ایلیدین مالونونیتریل (13) به عنوان ماده اولیه استفاده کردند.
2-2-6 سنتز مشتقات پیریمیدینی با کاتالیزور پالادیم
از واکنش آمیدین هیدرو کلرید با ?-هالو-?،?-آلدهیدهای غیراشباع (15) درحضور کاتالیزور پالادیم و لیگاند، مشتقات پیریمیدینی (16) سنتز گردیدند (شکل2-7) (Gogoi et al., 2013).

: سنتز مشتقات پیریمیدینی با کاتالیزور پالادیم شکل 2-7
2-2-7 سنتز پیریمیدینها از طریق واکنش بسته شدن حلقه/ آزا-ویتیگ
با استفاده از مشتقات 5-آزیدو -1H-پیرازول-4-کربالدهید (17) به عنوان ماده اولیه، درحضور تری فنیل فسفین، آمینها و ایزوسیاناتها، با گذر از حدواسط (18) مشتقات پیرازول ]4،3-[dپیریمیدین (19) سنتز گردید (شکل 2-8 )(Liao et al., 2013).
2-2-8 سنتز پیریمیدین N-اکسیدها از طریق واکنش افزایش هسته دوستی
پیریمیدین N-اکسیدها در سال های اخیر اهمیت فراوانی پیدا کرده است. این ترکیبات به عنوان ضد فشار خون بالا، درمان طاسی مردان، تنظیم کننده رشد و به عنوان علف کش کاربرد دارند. صرفنظر از خواص بیولوژیکی، پیریمیدین-N-اکسیدها به عنوان واسطه در سنتز هتروسیکلهای دیگر هم استفاده میشود. از واکنش 4-کلرو-3-فرمیل کوماریل با کربوکسامید اکسیم های آروماتیک بعد از بسته شدن حلقه همراه با خروج آب، پیریمیدین N-اکسیدها سنتز میشوند )شکل2-9( (Jalli et al., 2013).

شکل ‏2-9: سنتز پیریمیدین N-اکسیدها از طریق افزایش نوکلئوفیلی و واکنش آب زدایی
2-2-9 سنتز مشتقات پیریمیدینی پر استخلاف، با شروع از دی اتیل مالونات
مشتقات 1-فنیل سولفونیل-3-فنیل پیریمیدین 6،4،2-(1H،3H،5H) تریونها (25) دارای اثرات ضد تومور میباشند. در شکل2-10 این ترکیبات طی دو مرحله و با شروع از دی اتیل مالونات (23) و فنیل اوره در حلال اتانول با گذر از حد واسط (24) سنتز میشوند (El-Deeb et al., 2010).

2-2-10 سنتز پیریمیدینهای حاوی گروههای عاملی زیاد از طریق واکنشهای سه جزئی
اسماعیلی و همکارانش با یک واکنش سه جزئی و استفاده از ایزوسیانیدها (26)، دی آلکیل استیلن دی کربوکسیلات (27) و 2-ایمینو-3،1-تیازولیدین-4- ان (28) به عنوان مواد اولیه توانستند 3-اکسو-3،2-دی هیدرو -5H-تیازول ]3،2-a [پیریمیدین ها (29) را سنتز کنند (شکل2-11) (Esmaeili et al., 2012).

2-2-11 سنتز فضاگزین مشتقات پیریمیدین
بیضائی و همکاران در سال 2013، مشتقی از پیریمیدین(30) را تحت شرایط بدون حلال و در دمای محیط تهیه نمودند. شمای کلی واکنش در شکل 2-13 نشان داده شده است. مسیر 1 با داشتن بازده بالاتر و زمان واکنش کوتاه تر موثرتر از مسیر 2 است، اما نیاز به گرمای بیشتری دارد.

شکل ‏2-12: مشتق دوحلقه ای پیریمیدین

شکل ‏2-13: نمای کلی سنتز مشتقات پیریمیدین و ایمیدازول توسط بیضائی و همکاران

2-2-12سنتز پیریمیدین با استفاده از کاتالیزور با ساختار نانو
گزارش‌هایی در مورد استفاده از کاتالیزور با ساختار نانو جهت سنتز پیریمیدین (31) به روش سه‌جزئی نیز وجود دارد که با استفاده از مالونونیتریل، آلدهید و مشتقات آمیدین اقدام به این کار شده است .(Sheibani et al .,2009)

2-3 واکنشهای پیریمیدین
از آنجا که در پیریمیدینها نسبت به پیریدینها جانشینی الکترون دوستی کمتر است، پروتون یا آلکیل دار شدن معمولاً روی یکی از نیتروژنهای حلقه انجام میشود. مونو -Nاکسیداسیون توسط واکنش با پراسیدها انجام میگیرد. واکنشهای جایگزینی الکترون دوستی، از جمله: نیترو دارکردن، نیتروز دارکردن، جفت شدن آزو، هالوژن دارکردن، سولفون دارکردن، فرمیل دارکردن، هیدروکسی متیل دارکردن و آمینومتیل دارکردن در موقعیت 5-پیریمیدین رخ میدهد.
2-3-1 واکنش جانشینی الکترون دوستی
اتم‌های نیتروژن پیریمیدین‌ها خصلت هسته دوستی دارند و می‌توانند آلکیل دار شوند، پیریمیدین‌هایی که دارای گروه الکترون‌دهنده باشند می‌توانند روی نیتروژن‌های خود آسیل دار شوند، به عنوان مثال اوراسیل و تیمین (32) آسیل دار می‌شوند و مشتقات 1-استیل مربوطه را با استیک انیدرید (33) تولید می‌نمایند.

حلقه‌های پیریمیدین که دارای استخلافات آلکیل یا آلکوکسی هستند می‌توانند توسط 3- کلرو پربنزوئیک اسید یا هیدروژن پراکسید در استیک اسید به صورت N-اکسید در آیند (Tamura et al ., 1977).
از واکنش نیترو یا نیتروز دار شدن در موقعیت C5 پیریمیدین جهت تهیه پورین از پیریمیدین استفاده می گردد )شکل2- 16).
واکنش برم‌دار شدن اوراسیل در محیط آبی از حد واسط (34) می‌گذرد (Tee et al ., 1980)

2-3-2 واکنش‌های جانشینی هسته دوستی
واکنش‌های جانشینی هسته دوستی می‌تواند به وسیله ترک‌کننده‌های خوب در موقعیت‌های 2 و 4 و 6 حلقه پیریمیدین به طور معمول رخ دهد.
به عنوان مثال کلر می‌تواند توسط گروه‌های آمین، آلکوکسید و تیول‌ها و هیدرازین جانشین شود و کلر در موقعیت C4 بهتر از C2 در 4،2- دی‌کلروپیریمیدین می‌تواند جانشین شود.
از گروه‌های دیگر که می‌توانند به عنوان ترک‌کننده عمل کنند می‌توان متیل سولفونیل را نام برد که ترک‌کننده خوبی می‌باشد )شکل 2-19) (Gaare et al .,1993).

همچنین گروه متوکسی می‌تواند توسط هسته دوست قویتر جانشین شود به عنوان مثال سنتز سیتوزین
(36) از 4- متوکسی-2-پیریمیدینون (35) و آمونیاک را می‌توان نام برد (شکل 2-20)
نوآرایی دیمروت6 در برخی پیریمیدین‌ها می‌تواند رخ دهد، 1-آلکیل-2-ایمینو پیریمیدین (37) در محیط قلیائی توسط نوآرایی دیمروت تبدیل به 2- آلکیل آمینو پیریمیدین (38) می‌شود (Brown et al ., 1974).

شکل ‏2-21: سنتز 2-آلکیل آمینو پیریمیدین

واکنش فرمیل دار‌شدن از طریق آسیل دار شدن فریدل-کرافتس در پیریمیدین‌ها به علت کمبود چگالی الکترونی نمی‌تواند رخ دهد اما حضور گروه آمینو یا هیدروکسی در موقعیت 4 یا 6 حلقه‌های پیریمیدین، آنها را جهت واکنش ویلز- مایر فرمیل‌دار شدن مهیا می‌سازد (شکل 2-22) (Tarsio et al ., 1957).

2-3-3 واکنش هسته دو ستی در موقعیت 2 پیریمیدینها
از جفت شدن میتسونوبو 4،3-دی هیدروپیریمیدین-2(1H)-ان با هسته دوستهای مختلف، جایگزینی در کربن موقعیت 2 پیریمیدینها انجام میشود (شکل2-23) (Wang et al., 2011).

شکل ‏2-23: حمله هسته دوستی به کربن موقعیت 2 پیریمیدینها
2-3-4 چند روش سنتز پیریدینو]3،2-d [پیریمیدینها

شکل ‏2-24: سنتز پیریدینو]3،2-d [پیریمیدینها
در این واکنش از جفت شدن سه ترکیب 6-آمینو-3،1-دی متیل اوراسیل (39)، آلدهید و دی آلکیل استیلن دی کربوکسیلات (40) در حلال اتانول مشتقات جدیدی از پیریدینو]3،2-d [پیریمیدین (40) سنتز شدند (شکل 2-25) (Samai et al., 2011).

شکل ‏2-25: سنتز پیریدینو]3،2-d [پیریمیدینها
2-3-5 سنتز 1H-کرمنو]3،2-d [ پیریمیدین-5-کربوکسامید
Soleimani و همکارانش توانستند از واکنش به صورت درجا از سه ترکیب سالیسیل آلدهید (42)، باربیتوریک اسید (43) و ایزوسیانید (44) ترکیب 1H-کرمنو]3،2-d [ پیریمیدین-5-کربوکسامید (45) را سنتز کنند et al., 2013) .(Soleiman
2-3-6 واکنش بین پیریمیدینها و تیوفنها
از واکنش بین پیریمیدین و 2-برمو تیوفن (یا 2-(4-بروموفنیل) تیوفن) در حضور تری فلوئورو استیک اسید حدواسط2,1-دی هیدرو پیریمیدین (46) بدست میآید. درنهایت با اکسایش این حدواسط 4-(5-بروموتیوفن-2-ایل) پیریمیدین (و یا 4-[5-(4-برموفنیل)تیوفن-2-ایل [پیریمیدین) (47) به دست می آید (شکل2-27) (Verbitskiy et al ., 2014).

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

شکل ‏2-27: واکنش بین پیریمیدینها و تیوفنها

2-3-7 چند واکنش پیرازولو] 4،3- [dپیریمیدینها
اهمیت دارویی پیرازولو] 4،3- [dپیریمیدینها در سیستم مرکزی اعصاب، سیستم قلبی عروقی، سرطان، التهاب توجه زیادی را به سنتزشان معطوف کرده است. در شکل 2-28 چند واکنش از این ترکیبات ذکر شده است (Chauhan and Kumar ., 2013)

2-3-8 سنتز 4،2-بیس(فنوکسی)-6-(فنیل تیو)پیریمیدین ها از باربیتوریک اسید
از واکنش بین باربیتوریک اسید (48) با فسفریل تری کلرید در حضور,N ‘N-دی متیل آنیلین تحت رفلاکس 6،4،2-تری کلرو پیریمیدین (49) به دست میآید. ترکیب به دست آمده توسط سدیم هیدروکسید آبکافت میشود که 6-کلرو یوراسیل (50) سنتز میگردد که در واکنش با تیوفنول در حلال پیریدین ترکیب 6-فنیل تیو یوراسیل (51) به وجود میآید. محصول توسط فسفریل تری کلرید اضافی کلردار میشود. از واکنش 4،2-دی کلرو-6-(فنیل تیو)پیریمیدین (52) سنتز شده در حلال تولوئن 4،2-بیس(فنوکسی)-6-(فنیل تیو)پیریمیدین ها (53) به دست میآیند (شکل2-29) (Goudgaon and Sheshikant ., 2013).

شکل ‏2-29: سنتز 4،2 بیس(فنوکسی)-6-(فنیل تیو)پیریمیدین ها از باربیتوریک اسید
2-3-9واکنش 6،4-دی کلرو-5-آمینوپیریمیدینها با ایزوتیوسیاناتها
از واکنش بین 6،4-دی کلرو-5-آمینو پیریمیدینها (54) با ایزوتیوسیاناتها مشتقات تیازولو[5،4-d] پیریمیدین (55) سنتز میشود (شکل2-30) (Singh et al ., 2013).

این نوشته در پایان نامه ها ارسال شده است. افزودن پیوند یکتا به علاقه‌مندی‌ها.

دیدگاهتان را بنویسید